La segunda institución de su tipo fundada en Cuba evoca sus orígenes, cuando echó a andar desde la sede del Gobierno provincial, acompañada por la campana de Demajagua, la misma que Carlos Manuel de Céspedes hizo tañer en aquella jornada en su ingenio homónimo.
La celebración propicia el repaso de esas siete décadas y un lustro, con el antecedente del seminario San Basilio el Magno, primer centro de educación superior en el archipiélago, ubicado en las actuales dependencias de la Oficina del Conservador de la Ciudad.
Esas evocaciones enfatizan en el protagonismo de la comunidad universitaria en la lucha insurreccional contra la dictadura de Fulgencio Batista (1952-1958), que implicó el cierre de las clases en noviembre de 1956 como parte del apoyo de la Federación Estudiantil Universitaria y los profesores al insurgente Movimiento 26 de Julio.
Con una matrícula inicial de 170 alumnos y la escuela de Comercio de la urbe como primera sede, la UO tuvo como carreras fundadoras a las de Educación, Filosofía y Letras, Derecho, Ciencias Comerciales e Ingeniería Química Industrial.
Las visitas del líder histórico de la Revolución cubana, Fidel Castro; del Comandante guerrillero argentino-cubano Ernesto Che Guevara; del general de ejército Raúl Castro, de la exalumna de Ingeniería Química, Vilma Espín, y de quien fuera presidente, Osvaldo Dorticós, son hitos en este recorrido histórico.
Las transformaciones de la enseñanza superior en Cuba la convirtieron en matriz de siete nuevas universidades en la región oriental y, con el programa de universalización, se crearon ocho centros universitarios municipales diseminados por la geografía santiaguera.
Otro cambio significativo ocurrió a partir de septiembre del 2015, cuando quedaron integradas a la UO la universidad pedagógica Frank País García y la facultad santiaguera de la Universidad de las Ciencias de la Cultura Física y el Deporte Manuel Fajardo.
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