La principal competición española dará inicio el 15 de agosto con el Real Madrid enfrentando al Deportivo Alavés, el Barcelona a la Real Sociedad y el vigente campeón, Atlético de Madrid como rival del Celta de Vigo.
El Real Madrid estrenará el nuevo Santiago Bernabéu el 12 de septiembre ante el Celta, mientras que el 24 de octubre de 2021 tendrá lugar en Barcelona el primero de los dos clásicos por la Liga y la vuelta será el 20 de marzo de 2022 en la capital española.
Asimismo el derbi entre los dos principales elencos de la ciudad tendrá lugar el 12 de diciembre del presente año el encuentro de ida, y la vuelta el ocho de mayo de 2022.
En cuanto a la Supercopa de España Real Madrid, Barcelona, Atlético y Athletic la disputarán en Arabia Saudita entre el 12 y 16 de enero, por lo que habrá una modificación del programa para que en la Jornada 21, que corresponde en fecha a unos días después del torneo, les enfrente a los cuatro.
El calendario de Segunda depende de las fechas FIFA, La Federación Española y LaLiga han acordado que los partidos aparentemente más destacados de LaLiga SmartBank se jueguen esos fines de semana.
De este modo, no quedan eclipsados por los partidos de Primera, algunos ejemplos pueden ser los duelos entre recién descendidos o derbis como el canario.
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