Como miembro del Comité Ejecutivo Central del Partido Comunista Colombiano denunciaba continuamente la persecución política contra esa colectividad, la Unión Nacional de Oposición y la Unión Patriótica (UP).
Fue ejecutado el 9 de agosto de 1994 por sicarios que le dispararon desde un auto, a dos calles de su residencia en la urbanización Banderas en la localidad de Kennedy, al sur occidente de Bogotá.
Paramilitares desmovilizados como Diego Fernando Murillo alias Don Berna, ratificaron que el entonces jefe de las Autodefensas Unidas de Colombia Carlos Castaño y al exsubdirector del Departamento Administrativo de Seguridad José Miguel Narváez eran responsables del crimen.
El jefe paramilitar declaró que el asesinato del senador Cepeda obedeció a una orden de altos mandos militares como los generales Rodolfo Herrera Luna y Harold Bedoya, autores intelectuales en el marco del «Plan Golpe de Gracia» que pretendía acabar con la UP.
La Corte Interamericana emitió una sentencia el 26 de mayo de 2010 en la que condenó al Estado colombiano por la participación de sus agentes en este crimen y le exigió reconocer su culpabilidad en un acto público, producir un documental sobre la vida de Manuel Cepeda, hacer una publicación escrita sobre el asesinado senador, otorgar una indemnización económica a los familiares de la víctima, entre otros.
El 8 de agosto, un día antes de su muerte, fue anfitrión del entonces presidente Fidel Castro en un acto que contribuyó a organizar con numerosos sectores populares en uno de los salones del Hotel Tequendama. El líder la Revoluciona cubana había asistido el 7 de agosto a la trasmisión del mando al presidente Ernesto Samper.
Como periodista, fue director del semanario Voz Proletaria, después Voz, en reemplazo de Álvaro Mosquera, en el cual durante 19 años escribió más de mil 600 trabajos en la columna de opinión la flecha en el blanco caracterizadas por la condena más radical a las injusticias sociales.
«Hoy recordamos desde el corazón a Manuel Cepeda Vargas, abogado, periodista, representante a la Cámara y Senador por el Partido Comunista Colombiano. También fue director de esta casa periodística. Su asesinato el 9 de agosto de 1994 fue un crimen de Estado. ¡Sin olvido!», escribió el semanario de esa fuerza política en su cuenta en Twitter.
En sus artículos insistía siempre en la importancia y necesidad de una salida política al largo conflicto armado y de igual forma, como congresista, fue un ferviente defensor de la paz en Colombia.
«Senador Manuel Cepeda Vargas, asesinado el 9 de agosto de 1994. En el pensamiento, en la memoria y en el corazón siempre», escribió su hijo, el senador Iván Cepeda, quien también es un destacado luchador colombiano.
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